心肌梗死，是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。成年心脏几乎没有自我修复再生的能力，如何让受损心脏重新长出健康心肌，一直是医学界面临的难题。近日，陆军军医大学新桥医院心血管内科教授王伟团队的一项原创研究在国际心血管领域期刊《循环》在线发表。研究首次揭示心肌细胞增殖受一对“双重开关”精准调控，通过基因联合干预可显著促进内源性心肌再生，为心肌梗死治疗开辟全新路径。
心肌为什么很难再生？既往研究表明，心肌再生的主要来源是心肌细胞的增殖分裂。新生儿的心脏拥有强大自我修复能力，但随着个体成年，心肌细胞基本停下生长脚步。一旦遭遇心梗，大量心肌细胞会坏死，身体无法长出新的心肌来填补缺损，心脏泵血功能就此受损，这也是心梗导致心衰和死亡的根源。多年来，科学家们一直在研究，是什么锁住了成年心肌的再生潜能？
为解开这一谜题，王伟团队构建了两套谱系示踪小鼠模型，在单细胞层面精准捕获正在发生分裂以及已经完成分裂的心肌细胞，开展组学解析。科研人员整合涵盖人类在内的跨物种转录组大数据，对比分析新生儿到成年阶段的基因表达变化，层层筛选，并进一步比对出成年心脏内部，存在具备潜在增殖能力的心肌细胞和普通心肌细胞之间的基因表达差异。
经过细胞实验与动物模型反复验证，团队从海量基因中筛选锁定一对关键调控因子：NFYB与NR3C1。简单来说，NFYB是推动心肌细胞进入分裂周期的“油门”，而NR3C1则是抑制增殖的“刹车”。单独激活“油门”或单独松开“刹车”，均能观察到一定程度的心肌细胞增殖。二者一促一抑，共同组成控制心肌再生的“双重开关”。
实验证实，只踩“油门”，或是只松开“刹车”，改善效果有限。只有同时激活“油门”、解除“刹车”的抑制，才能产生强大协同效应，唤醒沉睡的心肌再生能力。
基于这一发现，研究团队设计了一套可临床转化的基因治疗系统：一方面，借助临床可用药物实现对NFYB表达的可控诱导，精确调控“油门”，避免基因过度激活带来的风险；另一方面，采用紧凑型CRISPR基因编辑工具，在心肌细胞中松开NR3C1的“刹车”，从而解除其对增殖的阻断作用。
在心梗小鼠模型中，这套双靶点联合干预疗法收获了令人振奋的结果：心脏瘢痕面积减少约一半，心功能提升约三分之一。通过被学界公认为心肌再生“金标准”的双标记嵌合分析技术验证，治疗组中28%的新生心肌细胞呈成簇分布，证明其确实来源于原位增殖。按此方法严格测算，成年心肌细胞的增殖能力提升了超过28倍。研究还在心脏类器官模型上得到验证，这套方案同样能够促进人类心肌细胞增殖，为未来走向临床打下扎实基础。（记者 雍 黎 通讯员 陈 蔷）
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